A depressão é multifactorial, ou seja, não depende de um único factor. Sabe-se hoje que 20 a 45% das depressões mais ligeiras tem uma base de predisposição genética, e que maior será a proporção para depressões de maior gravidade, contudo, naturalmente que o facto de haver uma predisposição, tal não é determinante: mesmo perante uma situação de maior exigência emocional, podemos procurar desenvolver estratégias de prevenção (e de tratamento, no caso de estarmos deprimidos). Um factor relativamente consensual entre diversos investigadores, prende-se com a forma como encaramos a vida. Aaron Beck, uma referência no estudo da depressão, considera que de algum modo nos tornamos mais vulneráveis à depressão quando, perante acontecimentos negativos, tendemos a ter atitudes disfuncionais, geralmente relacionadas com uma noção errónea de que a nossa felicidade e auto-estima dependem de fazermos tudo perfeito ou da aprovação dos outros. Seligman, um dos fundadores da Psicologia Positiva, fala de um estilo explicativo pessimista de tudo o que nos acontece na vida, tornando-nos mais negativos, críticos, desesperançados, e vulneráveis à depressão. Estas ideias estão de acordo com os estudos de David Burns que deixam claro que as emoções resultam da forma como se olha a realidade, dos nossos pensamentos, já que, dado o funcionamento do nosso cérebro, precisamos de compreender os eventos, dar-lhes um significado, antes de os sentir.